萵苣的野生祖先毒萵苣（Lactuca serriola）現今依然生活在歐洲和亞洲溫帶地區。估計它最初生活在地中海邊緣的岩石堆上或林中空地上。這個野生種含有一種類似鴉片的麻醉劑。古羅馬人在飯後吃這種植物的葉子來助眠。
古埃及人對毒萵苣有類似的看法，他們將毒萵苣當作毒品和催眠藥來使用（山萵苣素有鎮痛藥和鎮靜劑效用）。同時毒萵苣的汁有使得男性器官勃起的效應，而毒萵苣的莖被割開後白色的汁液流出則使人聯想到射精，因此古埃及人認為毒萵苣還有促進男性性慾的作用。古埃及的毒萵苣可能源於今天土耳其海岸邊上的科斯島。
古代歐洲文化既用毒萵苣來開胃也用來做催眠藥。在古希臘還有關於應該在餐前食用毒萵苣還是在餐後食用毒萵苣的爭論。蓋倫建議在餐後食用毒萵苣，說這樣一個人可以睡眠充足，次日起來後精神飽滿。而一個世紀前則有人建議在餐前食用毒萵苣，說否則的話毒萵苣會阻礙記憶、混淆思維。
由於萵苣屬植物種類繁多，因此今天很難確定今天的生菜到底是從哪個種源來的。可以肯定的是古羅馬和古埃及沒落後他們食用毒萵苣的習俗依然留存。這些毒萵苣可能又與其它野生萵苣屬植物雜交最後產生了今天的生菜。
最早的歐洲萵苣的證明是一位荷蘭畫家的一幅畫，畫中的生菜顯而易辨。畫家逝世於1597年，因此生菜在此前就已肯定成形了。